我是你的叶
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阿尔茨海默病是一种神经退行性病变，目前它的发病原因还不明确。有观念认为通过调节肠道菌群，可以减少脑内斑块形成，同时调节患者的平衡与协调、认知能力，改善阿尔兹海默症病程。肠道菌群可以通过机体免疫和神经系统改变大脑的功能，干预神经退行性病变。
原文标题“ Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression ”研究背景本文的研究者们发现，肠道菌群可能与阿尔茨海默病有关，由此开展了关于肠道菌群在AD的进程中变化以及AD新药GV-971在小鼠模型中的作用机制。方法1 研究不同月龄时5XFAD转基因（Tg）小鼠RNA水平，肠道菌群和细胞变化2 使用抗生素清除肠道微生物群确定肠道微生物群与AD进展中的神经炎症的关系。3 在行为学实验中，对Tg小鼠和WT小鼠以及GV-971治疗后的小鼠进行辨别学习测试4 GV-971治疗后，小鼠肠道菌群和细胞变化5 对小鼠的粪便代谢产物进行途径富集分析6 比较轻度认知障碍AD患者和对应年龄段的健康人血液中苯丙氨酸、异亮氨酸和Th1免疫细胞等含量的差别结果1 AD进展与肠道菌群的改变和免疫细胞浸润有关图 Tg小鼠的AD进程中，肠道微生物失调和免疫细胞变化。2 肠道微生物群是大脑中免疫细胞浸润和小胶质细胞激活所必需的Tg小鼠的抗生素治疗导致肠道中微生物数量显著减少（图2a）。伴随着这种变化，脑内浸润性促炎性Th1细胞（图2b）和M1细胞（图2c）减少 。WT小鼠与Tg小鼠共同饲养。对这些小鼠中肠道菌群变化的分析表明，在共同饲养的WT小鼠和Tg小鼠之间，肠道微生物群的组成非常相似，但与单独饲养的WT小鼠相比有显着差异（图2d）。此外，在共同饲养的WT和Tg小鼠浸润的Th1细胞也显着高于单独饲养的WT小鼠（图2e）。同时，在共同饲养的WT小鼠中M1细胞仅略有增加（图2f），这表明微生物群的改变主要影响浸润的免疫细胞而不是驻留的免疫细胞。与免疫细胞变化相一致，在共同饲养的WT和Tg小鼠之间，脑中的细胞因子表达显示出明显的相似性，但WT小鼠不同（图2g）。图肠道菌群是免疫细胞浸润和小胶质细胞活化所必需的。3 GV-971对认知障碍有改善作用为了验证肠道菌群在AD进展中的重要作用，研究者对APP / PS1小鼠进行GV-971（图3a）治疗三个月。直到13个月大时，GV-971对认知障碍表现出显着的改善作用，这表现为APP / PS1小鼠在莫里斯水迷宫（MWM）任务的训练试验（图3b）和探针试验（图3c）中空间学习能力和记忆能力增强。GV-971还可以显着改善小鼠在Y迷宫中的表现（图3d）。图GV-971对APP / PS1小鼠模型行为变化的影响。4 GV-971通过改变肠道微生物群减轻神经炎症从7个月大开始，在Tg小鼠中每月口服GV-971显着改变了肠道菌群的组成（图4a，b）。与肠道菌群改变相一致，Tg小鼠的GV-971治疗破坏了先前在脑淋巴细胞和肠道细菌变化之间的相关性（图4c），脑Th1细胞减少（ 图4d）显着降低了小胶质细胞活化（图4e），并降低了多种脑细胞因子水平（图4f）。同时，GV-971处理显着减少了Tg小鼠的Aβ斑块沉积，tau磷酸化，并减轻了歧视性学习能力的下降（图4g–i）。图GV-971通过重新调节肠道菌群减轻神经炎症。5 GV-971通过调节氨基酸代谢抑制神经炎症对代谢物进行途径富集分析进一步揭示了氨基酸相关代谢途径和酶的显著变化，特别是苯丙氨酸相关途径（图5a）。使用随机森林算法对这些氨基酸进行分类，将苯丙氨酸在WT和Tg之间是最常见的，然后是异亮氨酸，5-羟色胺，组氨酸和乙酰鸟氨酸（图5b），表明随着疾病的进展它们具有强相关性。然后，在GV-971治疗或未治疗的Tg小鼠中检查了粪便和血液样本中所选氨基酸的浓度，并将其与WT小鼠进行了比较。Tg小鼠粪便中苯丙氨酸和异亮氨酸的浓度显着高于WT小鼠，GV-971处理将其浓度显着降低至与WT小鼠相当的水平（图5c）。血液中苯丙氨酸和异亮氨酸的浓度也发生了类似的变化（图5d）。暴露于苯丙氨酸或异亮氨酸的Th1细胞分化显着增强，这被GV-971处理抑制（图5e）。苯丙氨酸和异亮氨酸显着促进了Th1细胞的增殖，GV-971处理抑制了苯丙氨酸诱导的Th1细胞的增殖，但异亮氨酸的作用几乎没有改变（图5f，蓝色柱）。此外，注射苯丙氨酸和异亮氨酸对野生型小鼠进行治疗，观察到血液中Th1细胞的频率显着增加（图5g）。AD受试者在MCI血液中的苯丙氨酸和异亮氨酸浓度以及Th1细胞频率显着高于健康受试者（图5h，i）。此外，在另一个AD的MCI中也证实了血液中苯丙氨酸和异亮氨酸水平的升高（图5j），表明血液中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常蓄积和Th1频率的升高可能是AD患者MCI和健康受试者MCI的特征。图 GV-971通过利用氨基酸代谢来抑制神经炎症。结论图肠-脑轴在AD进展中的示意图和干预策略。除Aβ沉积和tau磷酸化外，AD进展过程中肠道菌群的改变还会引起代谢紊乱。异常的代谢产物产生会引起周围炎症，增加免疫细胞的大脑浸润，而免疫细胞与大脑中的M1小胶质细胞发生串扰，导致病理性神经炎症和认知障碍（左图）。口服GV-971可调节肠道菌群，使紊乱的代谢产物正常化，减少外周免疫细胞向大脑的浸润，解决神经炎症，并减少Aβ沉积和tau磷酸化，从而最终改善认知功能（右图）。GV-971是一种抗AD药物，在第3阶段临床试验中，已证明可逆转轻中度AD患者的认知损害。在本研究中，发现GV-971有效地修复了肠道微生物群，降低了粪便和血液中苯丙氨酸和异亮氨酸的浓度，并减少了与Th1相关的脑神经炎症。值得注意的是，GV-971处理的Tg粪便本身可以很大程度上模拟GV-971治疗的疗效，而抗生素治疗则抵消了GV-971的疗效。这些发现表明GV-971的治疗作用主要是通过肠道微生物群的重建。本文研究者们认为，GV-971提供一种以微生物群为靶标的抗AD策略，值得进一步研究。
而肠道菌群失衡或失调，会导致“坏”细菌比“好”细菌更具优势。坏细菌的过度生长可造成肠壁渗透性增高，使得毒素进入血流，从而能够到达全身各处，引起各种不良反应。比如，菌群失调可造成炎症性肠病、肥胖、糖尿病、肿瘤、焦虑和自闭症等。
